La disparition des cellules par la mort cellulaire programmée appelée l'apoptose, un mot grec qui signifie « tomber » ou « falling off », comme dans les feuilles d'un arbre, a récemment été un sujet d'intérêt intense en sciences biomédicales. L'apoptose est une séquence bien définie de changements morphologiques des cellules qui rétrécissent et se condensent et puis fragment, libérant le corps de la petite membranaires apoptotiques, qui sont phagocytés par les autres cellules. Mais surtout, les constituants intracellulaires ne sont pas libérées dans le milieu extracellulaire où ils pourraient avoir des effets préjudiciables sur les cellules voisines. Au contraire, les cellules qui meurent en réponse aux dommages aux tissus ou d'autres raisons montrent des changements morphologiques très différents, généralement appelée nécrose. Les cellules qui subissent ce processus se gonflent et ont éclaté, libérant leur contenu intracellulaire, qui peut endommager les cellules environnantes et souvent la cause de l'inflammation. L'apoptose désigne une morphologie particulière dans laquelle une chromatine se condense ou associe à un hétérochromatine dans un ou plusieurs masses dans le noyau. Habituellement, il s'installe le long encore intacte membrane nucléaire dénommé margination de la chromatine. Une des fonctions essentielles de l'apoptose est l'élimination des cellules dans lesquelles dommages ADN, prolifération défectueuse ou mauvaise adhérence à la matrice extracellulaire qui ne peut être réparé. Dans les cellules cancéreuses, le mécanisme d'induction de l'apoptose est brisé. Par conséquent, plus des idées et des hypothèses pour l'apoptose induisant sélective dans les cellules cancéreuses sont testés dans un nombre croissant de laboratoires du monde entier. Le sujet de la mort cellulaire programmée a été récemment examiné par près de 80 000 publications. Comme on le sait, l'apoptose cellulaire peut être induite par divers facteurs de stress (p. ex., l'hypoxie, expression des oncogènes, les mutations, les dommages de l'ADN). En revanche, l'apoptose peut être induite par l'intermédiaire de signaux internes ou externes, par exemple des protéines. Certaines de ces protéines proapoptotique endogènes et exogènes ont été trouvés et décrites. Leurs gènes peuvent être utilisés dans les traitements anticancéreux modernes.
Par exemple, introduire dans les gènes de cancer des cellules proapoptotique comme Bax, Bcl-X 5 ou E2F-1 augmente de façon significative l'induction de l'apoptose. Certains essais cliniques concernent l'application thérapeutique d'un apoptine de 121-aminoacides provenaient de virus de l'anémie de poulet (CAV). Des données récentes suggèrent que l'apoptose induite par cette protéine implique caspases, une famille de protéinases de cystéinyl aspartate spécifiques. Les résultats in vitro montrent qu'apoptine est très actif contre les cellules cancéreuses sans provoquer de toxicité pour les cellules normales. Cet effet de la tumeur spécifique peut s'expliquer par la localisation nucléaire de la protéine dans les cellules tumorales requis pour son action. En outre, apoptine est tout aussi actif, comme les cellules de la tumeur p53-mutant, Bcl-2-surexprimant ou BCR-ABL-exprimant. Autres enquêtes ont montré que les E4orf4 induit l'apoptose dans les cellules cancéreuses en liant avec 2 a phosphatase (PP2A). Malheureusement, l'induction de l'apoptose en introduisant des gènes codant pour des protéines proapoptotique a été peu connue.
Un mécanisme possible est associé à la destruction des membranes mitochondriales et, en conséquence, perturber le transport des électrons, la phosphorylation oxydative et la synthèse de l'ATP. Enfin, la cellule meurt, mais la mort est légèrement différente de celle au cours de l'apoptose typique induite par caspases en raison de temps prolongée de ce processus.
Protéines proapoptotique ne peut pas être directement introduits aux cellules cancéreuses parce qu'il n'y a aucune des récepteurs spécifiques. Ils sont transportés à travers des membranes dans les complexes par les protéines de fusion spécial appelés ligands. Autre méthode est présentant comme gènes par des vecteurs et cette approche a été appliquée déjà avec succès. Les essais cliniques sont actuellement en cours pour tester l'efficacité de nouveaux médicaments qui déclenche l'apoptose. Un grand nombre d'agents adénovirus est construit, y compris les adénovirus oncolytiques réplication-incompétents et réplication sélective. L'un d'eux est ONYX-015, un réplication-compétent virus génétiquement pour répliquer sélectivement dans et lyse des cellules cancéreuses p53 carencés. Autre agent, 201 INGN, a été montré pour livrer une expression p53.
Les études précliniques chez les animaux avec des cancers de la tête et du cou et des lignées de cellules humaines ont montré que le gène p53 est transcrit et traduit en protéine p53. Respectivement, 5 % et 58 % des patients recevant des trois injections d'intratumoral de INGN 201 en conjonction avec la radiothérapie pendant plus de 6 semaines ont montré à avoir obtenu des réponses complètes et partielles. Autre exemple peut être un gène codant pour la proapoptotique de la protéine Vpr qui a été transféré avec succès dans les cellules cancéreuses par le virion du VIH-1. Ces agents sont introduits par perfusion intravasculaire ou injections intratumorale ou epitumoral. Un exemple d'une thérapie de cible contre le cancer est une administration intraveineuse de liposome forme de trétinoïne (ATRA). Traitement de la leucémie promyélocytaire aiguë (APL) avec ATRA seul ou en association avec une chimiothérapie entraîne un taux de rémission complète presque aussi élevé que 85 à 95 %.
Autre thérapeutique anticancéreuse proapoptotique est Genasense développé par la société Genta. Genasense est un oligonucléotides phosphothioate composé de 18 bases de l'ADN de modification. Tout d'abord, la molécule d'ADN simple brin doit être incorporé dans une cellule cancéreuse et ensuite de cibler l'ARNm en ayant une séquence complémentaire pour elle.
Cette drogue inhibe la production d'une protéine appelée Bcl-2 qui est largement exprimé dans de nombreux types de cancer. Cette régulation de Bcl-2 bloque la libération du cytochrome c de la mitochondrie, empêchant ainsi l'apoptose. En outre, la Bcl-2 semble être un contributeur majeur à résistance acquise et inhérente aux traitements anticancéreux actuels. En inhibant la production de la Bcl-2, Genasense permet aux cellules cancéreuses d'être tué par apoptose lorsqu'on les traite avec l'actuel État de l'art thérapie. Intéressant de médicaments induisant l'apoptose est Velcade développé conjointement par NCI et Millenium Pharmaceuticals. Activité de Velcade est principalement associée à l'inhibition réversible de protéasome et la mise en place de nombreuses protéines, y compris BAX. Dans les cellules normales, la protéine BAX induit l'apoptose en bloquant l'activité de la Bcl-2. Lorsque le niveau de BAX augmente, inhibition BAX de Bcl-2 augmente aussi et les cellules subissent l'apoptose. Les études non cliniques ont démontré que les cellules cancéreuses sont plus sensibles aux effets de l'inhibition du protéasome que les cellules normales.
Références choisies
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